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    中国首次完成基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病患者

    发表时间:2019-09-22 信息来源:www.design-factory.cn 浏览次数:1541

     

    首次完成基因编辑对艾滋病和白血病患者的干细胞治疗

    治疗艾滋病中国研究人员有新的发现

    9月11日,北京大学邓洪奎研究组 - 清华大学生命科学联合中心,首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组,解放军第五医学中心陈虎研究组医院《新英格兰医学杂志》(新英格兰医学杂志)发表了一篇名为《利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建》的研究论文(在艾滋病病毒和急性淋巴细胞白血病患者中编辑干细胞),这意味着中国研究人员已经为患者完成了基因编辑干细胞治疗第一次患有艾滋病和白血病。

    发现“治愈”艾滋病的重要新策略

    自20世纪80年代以来,艾滋病已引起重大公共卫生和社会问题。 1996年,艾滋病领域的研究成为一个里程碑。发现HIV侵入T细胞的主要共受体CCR5。北京大学教授邓洪奎是主要的发现者之一。随后的研究发现,CCR5基因缺陷的人(CCR5-Δ32)未感染R5热带HIV病毒。

    本研究论文的发表意味着中国研究人员已经建立了基于CRISPR的人类成体造血干细胞CCR5基因编辑技术体系,并实现了遗传编辑后成体造血干细胞的长期稳定造血系统。同时,重建成体造血干细胞的基因编辑不会影响其他组织和生殖系统。这项工作初步证明了遗传编辑成人造血干细胞移植的可行性及其在人体中的安全性,并将促进和促进基因编辑技术在临床应用中的发展。

    研究团队致力于突破临床应用的瓶颈

    2007年,患有白血病和艾滋病的“柏林病人”接受了具有CCR5-Δ32突变的造血干细胞移植,血清中的HIV病毒被有效消除,实现了艾滋病的“功能性治愈”。因此,通过基因编辑敲除成体造血干细胞上的CCR5基因,然后将编辑的细胞移植到艾滋病患者中,可能成为“功能性治愈”艾滋病的新策略。如何在造血干细胞中进行有效的基因编辑一直是该领域临床应用的关键瓶颈。

    2017年,邓洪奎研究小组建立了使用CRISPR/Cas9编辑人造血干细胞的技术系统。基因编辑的人造血干细胞在动物模型中永久地重建人造血系统,并且由它们产生的外周血细胞具有抵抗HIV感染的能力。研究结果发表在《Molecular Therapy》(美国基因与细胞疗法学会杂志)上。为了实现该技术的临床应用,在此基础上进行了一系列优化。

    中华骨髓库提供适应性骨髓

    基于该优化技术系统,经过人民解放军第307医院伦理委员会的批准,研究小组在ClinicalTrials.gov网站(NCT)进行了临床研究注册。

    可以理解,CRISPR/Cas9系统是用于入侵古细菌中的病毒和质粒的适应性免疫系统。它可以通过其定位于DNA靶序列上的PAM的PARNA直接与DNA靶标配对。靶基因被切割形成DSB,然后DSB启动机体的自身损伤修复机制并产生敲入或敲除效应。在急性淋巴细胞白血病艾滋病患者的研究中,研究人员在接受抗逆转录病毒治疗和化疗后筛选了中国骨髓库中的适应骨髓,并在CD34 + HSPC细胞中编辑了CCR5基因(CCR5基因敲除效率高达17.8%) 。之后,她回到患有白血病和艾滋病的患者,并进行了近两年的移植重建和基因编辑评估。

    研究发现,移植后4周,患者的白血病完全缓解,供体型骨髓细胞嵌合率达到100%。随访19个月后,患者的白血病处于持续完全缓解状态,供体细胞完全嵌合,并在骨髓细胞中连续检测到CCR5基因编辑。为了最初探索治疗的有效性,患者暂时停止服用抗HIV药物。在短暂停顿期间,CCR5基因编辑的T细胞显示出一定程度的抗HIV感染,并且在19个月的观察中没有观察到由遗传编辑引起的脱靶和其他副作用。结果表明,基于CRISPR的成体造血干细胞基因编辑技术可以在患者中实现长期稳定的基因编辑效果,编辑后的成体造血干细胞可以长期重建人类造血系统。本研究针对基因编辑安全性和有效性进行了一系列的优化,首次在人体内探索了基因编辑的造血干细胞移植的可行性和安全性,对于推动基因编辑技术治疗多种疾病的临床研究具有重要参考价值和临床意义。

    项目获北京及国家相关基金支持

    同时,北京青年报记者了解到,在成体造血干细胞上的基因编辑只局限在造血干细胞及其分化产生的血细胞中,而不会对其他组织器官及生殖系统产生影响。以CRISPR为代表的基因编辑技术在疾病的治疗上具有极大的应用潜力,有望为艾滋病、镰刀型贫血、血友病、β地中海贫血等血液系统相关疾病的治疗带来新的曙光。研究团队表示,在今后的研究中,将进一步提高基因编辑效率及优化移植方案,有望加速基因编辑造血干细胞移植技术向临床疾病治疗转化的进程。

    据介绍,此工作获得了北京市科学技术委员会基金及天然药物及仿生药物国家重点实验室等基金的大力支持。北京大学邓宏魁教授、解放军总医院第五医学中心陈虎教授及北京佑安医院吴昊教授为该论文的共同通讯作者。徐磊博士、王军博士、博士生刘宇林及谢良福为该论文的共同第一作者。北京大学李程教授、博士生王龙腾为该研究做出了重要贡献。陈虎教授是全国造血干细胞移植领域的领军人物,在该研究中起到了关键作用。但陈虎教授于2019年7月24日因病逝世,没有看到论文的发表,令人扼腕。

    文/本报记者 刘婧 蒋若静

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